Nature Neuroscience：探讨病变网络映射的方法论基础

简要总结本研究通过系统性分析病灶网络定位LNM方法的数学原理与实证结果揭示了该方法存在根本性局限LNM本质上是将各类脑部病灶重复采样并投影到同一个功能连接矩阵上导致无论病灶来源如何真实病变、随机合成或其他疾病生成的网络图均高度相似主要反映的是所用功能连接矩阵的基础属性如节点度而非疾病特异性网络。研究通过数学形式化与大规模实证验证包括随机病灶与随机连接矩阵表明LNM生成的结果缺乏疾病特异性对临床指导价值有限呼吁应从基本原理出发开发新一代网络定位方法。摘要病灶网络映射LNM是一种神经影像学框架它利用规范性功能连接FC数据将异质性脑病灶及功能改变与涉及神经及精神疾病的脑网络相关联。然而LNM及相关方法识别的许多网络在成瘾、抑郁、精神病和癫痫等多种疾病中表现出高度相似性。为理解这种相似性研究重新分析了多项用于LNM的数据并评估了该方法的方法学根源。研究结果揭示了一个根本性局限LNM的核心在于对同一FC矩阵进行重复采样。因此它系统地将局部脑变化集合如患者病灶、磁共振成像衍生的改变、合成或随机变化映射到所用FC数据的非特异性属性上从而在不同疾病中产生高度相似的网络。这一核心局限警示我们不应LNM作为研究脑疾病潜在独特生物网络的方法。该研究可能有助于从第一原理出发开发新一代网络映射方法。引言识别导致神经和精神症状的脑区及神经环路是基础神经科学与临床神经科学的核心目标。长期以来绘制脑部改变与行为之间的关系一直是这一研究的基石从将脑损伤与行为结果相关联到利用现代神经影像技术开展的系统性研究。然而在复杂神经和精神疾病领域进展却更为缓慢因为患者常表现出高度空间分布且异质性的脑部异常。“病灶网络映射”的方法lesion network mappingLNM文献中亦称因果脑映射、因果网络定位、病灶-症状网络映射、网络定位、萎缩网络映射、缓解网络映射、坐标网络映射或基于坐标的网络映射、激活网络映射、基于网络的荟萃分析等作为一种框架已迅速获得关注用于追踪并整合空间分布异质性病变及其他脑部改变与潜在脑环路的关联。该方法统称为LNM框架通过将脑部改变的解剖位置映射至标准功能脑连接functional brain connectivityFC以探究这些改变是否以及如何汇聚于共同的潜在网络。该理论框架认为当不同脑区的改变破坏相同的功能性脑网络时可引发相似的临床症状。近年来LNM研究已报道了多种此类功能性网络。涉及神经与精神障碍领域包括创伤后应激障碍post-traumatic stress disorderPTSD、癫痫、自闭症谱系障碍autism spectrum disorderASD、精神分裂症、强迫症obsessive-compulsive disorderOCD及偏头痛等。值得注意的是LNM发现包括因果性抑郁网络、精神病性回路以及与成瘾相关的脑回路这些均被强调为具有临床应用前景。然而许多报道的LNM网络被界定为疾病特异性似乎都汇聚于高度相似的脑网络。如图1ab所示针对成瘾、偏头痛、PTSD和精神分裂症等精神疾病以及眩晕、卡普格拉综合征、帕金森病和意志力障碍等神经系统疾病的LNM网络似乎都涉及同一系统即一个包含双侧岛叶皮层、前扣带回皮层anterior cingulate cortexACC、部分额极皮层、丘脑和小脑的网络。这一观察结果考虑到这些疾病的病因学和症状学上的实质性异质性这是意想不到的。图1使用LNM网络从原始病变和随机病变观察到的现有研究的相似性ab来自最近LNM和sLNM文献的LNM相关电路图的图像。csLNM网络降低PTSD风险与DBS引起的帕金森病认知功能减退之间的相关性见b。d重新计算了因应用体素铅-DBS而产生的LNM图这些损害可用于治疗成瘾、偏头痛、神经源性口吃、忽视综合征、失眠和中断代理disrupted agency。重建的LNM图d前两幅图像与原始研究a中报道的结果相比是高的。e-g示出了d中描述的重建的LNM映射之间的相关性。h-j结果显示六种精神疾病BP和强迫症的皮质偏差所产生的LNM回路与健康对照组之间高度相似。K,来自一项文献调查的102个LNM网络中报告最多的地区突出了最高相关性和反相关性体素的前10%的流行率。在脑岛、ACC和额极有明显的重叠。l-n来自随机病变的LNM网络也显示出高度相似的LNM结果。例如扰乱机构的病变和这些病变在整个大脑中的旋转随机化版本中排以及完全随机的种子位置底排会导致类似的LNM结果如n所示。o,q,绘制了原始LNM图被破坏的机构与随机条件下的一个典型例子之间的空间相关性。p、r病变的随机化重复1000次几乎所有情况都导致原始被破坏的结构和随机条件之间的LNM图高度相似盒图显示n1,000个排列P最小值0.06最大值0.92中心中位数0.75箱体边界Q125%-Q375%0.66-0.81whiskers0.43-0.92R最小值0.58最大值0.96中心中位数0.84箱体边界Q1 25%-Q375%0.81-0.87whiskers0.72-0.96。sLNMLead-Dbs在戒毒相关皮损上的应用左上病变口罩取自裁判。该面板还显示了相同病变集上的LNM输出但现在在整个皮质上旋转随机右上典型的自旋r0.48随机选择100个具有混合症状的病变左下“混合病变”r0.93并基于100个合成病变右下r0.71。所有方法都会产生非常相似的LNM图。t-v曲线图显示来自替代零分析的数据ASD其中连接组C的连接二值化和随机化t左原始矩阵右随机矩阵。再一次LNM分析得出了非常相似的地图。u中的图显示了一个代表性的示例ASDv中显示了所有随机化的框图框图显示n1,000个排列的值最小值0.93最大值0.98中心中位数0.96箱体边界Q1第25个百分位数-Q3 第75个百分位数0.96-0.96whiskers0.94-0.98。ADHD注意力缺陷/多动障碍BP双相情感障碍MDD重度抑郁障碍OCD强迫症PTSD创伤后应激障碍S受试者SCZ精神分裂症。更详细地检查已发表的LNM网络之间的这种空间重叠证实了所观察到的高空间排列。例如已发表的PTSD和帕金森病认知下降的LNM网络显示出高度的空间相关性r0.73数据来源见图1bc。在成瘾、偏头痛、神经源性口吃和干扰因素的网络中也观察到类似的重叠r0.62-0.89体素P0.001图1d-g。在对空间自相关效应进行校正后这种空间对齐仍然非常重要spin test和BrainSMASHPSpinPbrainsmash0.001。类似的重叠在与失语症和癫痫r0.4、健忘症和精神病r0.8有关的LNM网络中也很明显以及进一步与个人症状数据相关的网络如与多发性硬化症中的抑郁风险和吸烟成瘾缓解有关的网络r0.57所有PPSpinPbrainsmash0.001。根据局灶性神经损害例如运动障碍的脑瘫或与脑深部刺激相关的靶点例如强迫症的治疗得出的LNM图似乎也显示出惊人的高相似性r0.64PPSpinPbrainsmash0.001。值得注意的是一些LNM网络似乎与当病变在整个大脑中随机洗牌时派生的网络r0.73-0.95图1l-r无法区分例如代理中断图1l-n、ASD、成瘾但还有癫痫。其中派生网络来自与一种特定疾病无关的病变的混合图1S或者来自完全随机的合成病变图1S。此外将标准连接组数据集的连接随机化似乎并未显著扰乱LNM结果从而导致相当相似的网络例如用于忽视综合征的LNM r0.66成瘾r0.72代理r0.75和ASDr0.94如图1t-v。一项文献综述表明了这种空间相似性的广度纳入了201项研究其中讨论或使用了LNM框架研究了101种神经和精神疾病2015-2025年。在72项研究中重新分析了102个LNM网络证实了LNM地图的总体高度比对|r|0.40s.d.0.25双侧岛叶、ACC和额叶皮质等区域出现在报告的LNM网络中的高达74%图1K。为了解释已发表的LNM网络之间的显著相似性研究检查了该方法的核心原理揭示了LNM方法的一个基本局限性LNM仅将病变集投影到标准连接矩阵的基本属性上主要是该矩阵的行和即节点“度”而不考虑它们的临床关联。下面将提供LNM流程的逐步演练说明如何用线性矩阵表示法简洁地表示其程序阶段。这种形式化暴露了该方法的内在约束该方法解释了为什么大多数已发表的LNM网络收敛到高度相似的结果而不是识别特定于无序的电路。结果LNM的逐步操作指南LNM的逐步演练从现在起统称为LNM通常由三个方法学步骤组成。图2a显示了这些步骤的示意图这些步骤在流行的LNM工具箱中实现如Lead-DBS。我们可以考虑一组患者每个患者都有一个或多个脑部病变并使用来自正常健康个体的大型标准静息态功能磁共振成像resting-state functional magnetic resonance imagingrs-fMRI数据集例如来自GSP1000的1000名健康参与者或人类连接项目对他们进行研究。在LNM过程的步骤1中每个病变被映射到标准数据集的标准化空间例如MNI 152中的对应体素。接下来在步骤2中通过将病变的匹配体素的平均静止状态时间序列与大脑中的所有其他体素相关联并使用Fisher r-to-z变换来标准化相关值来计算病变的FC。这在标准连通性数据集中的所有健康数据集上重复导致每个病变超过1,000个FC图然后使用单样本t检验将其组合成单个图以评估体素对零FC的偏差。可以应用阈值例如|t|7来标识最强的连接。对所有研究的病变重复步骤1和2产生一组单独的FC t图每个病变一个。接下来在LNM过程的组分析步骤3中组合病变FC t图以产生组LNM网络。这通常是通过平均病变FC t图识别跨病变一致连接的区域来完成的例如≥75%。所得到的MAP被称为LNM网络或LNM敏感性MAP。或者当单个症状数据可用时组分析步骤3可以涉及将病变FC图与症状评分约16%的回顾研究或具有不同症状级别的对照亚组约11%相关称为“病变网络-症状映射”或基于症状的LNM的方法的变体。症状损害网络映射SLNM中所得到的r值或t值的符号取决于所使用的行为尺度并且可以指示例如风险水平、症状变化或临床状态例如复发与缓解。图2 LNM流水线和简化的实现a、LNM的过程包括三个主要步骤——首先将单个患者的病变步骤1放入标准空间。接下来通过大型规范数据集中的fMRI静息状态数据计算患者病变ms的FC谱将FC图组合在单样本t检验双面中以获得患者每个病变的单个FC图。可选地可以对t图进行阈值化以选择最强的连接步骤2。 对所有患者的所有病变重复步骤1和2。之后将单个FC病变图组合在一组分析中步骤3以定义其基础公共网络。b、LNM程序的步骤2可以使用基于图谱的方法进行简化左中行其中皮层和皮层下区域根据高分辨率图谱进行分割例如Yeo-Schaefer1000/Melbourne54 atlas。中间基于图谱的方法允许对规范连接组数据集中的所有数据集的所有病变到区域FC进行预计算。右所有单独的矩阵都可以分组到单个组连接体C中生成的组矩阵包含与步骤2中执行的单样本t测试相同的信息。c合在一起整个LNM过程现在被压缩到从组矩阵C中选择对应于患者s的病变ms的行i可选地阈值生成向量对S中所有患者s的所有病变重复此操作并对所选行Cm求和以获得最终的LNM网络图。C组连接矩阵GSP1000脑基因组学超级结构项目1000h规范参与者r相关系数S所有参与者。LNM的形式概念我们发现LNM的方法论步骤可以在不丢失信息的情况下得到相当大的压缩。这种压缩如图2bc所示。首先预计算所有脑体素的时间序列之间的相关性预先产生所有可能的病变-体素FC图。对于标准连通性数据集H中的所有标准参与者这些预计算矩阵可以取代LNM方法中的步骤2图2B。为了提高实际可行性可以使用高分辨率的脑图谱将大脑划分为例如R1,000个大小相等的区域。此外为了推断H中所有连接的等方差r0.99步骤2中的单样本t检验可以通过取预计算出的单个矩阵54的平均值来代替。这允许用单个平均群连接性矩阵C图2B替换整个1,000个标准FC矩阵的集合。这种方法不需要重复地在每个病变的所有标准数据集上循环该过程从而将包含50个病变的标准数据集的计算时间从使用Lead-DBS工具箱的10-12小时减少到不到10 S。我们通过经验验证了这种压缩方法完整的Lead-DBS实施和基于图谱的加速版本都生成了有效相同的LNM图对100名患者和100个合成病变进行了检查平均r0.96%。压缩版本图2C现在将LNM过程描述为步骤1将参与者S的病变MS与所使用的脑图谱中的区域Si匹配步骤2在组连接性矩阵C中选择匹配的行Si对所有病变重复步骤1-2以及步骤3组分析取所有选定行的和或相等以获得最终的LNM图。在形式上可以将LNM表示为其中S表示患者总体集合s表示特定受试者ms表示受试者s的病灶|ms|表示病灶ms的大小i表示C中与受试者s病灶ms区域s匹配的行sC表示大小为R×R的组平均功能矩阵R表示选定脑掩模或图谱中的所有体素或脑区r表示R中的特定区域按固定常数缩放。我们也可以将公式1改写为向量表示形式其中ms是一个1×R的行向量表示病变区域当病变覆盖多行时其元素为1或1/|ms|否则为0。现在我们可以进行最后一次压缩——将所有参与者的病变向量ms合并为单一病变矩阵M图2c。这将整个LNM 过程步骤1、2和3的组合简化为一次线性矩阵乘法其中M表示病灶矩阵C为标准组连接矩阵。在sLNM变体中组分析步骤稍作修改。在步骤3中每个体素的个体病灶图尺寸S×1的FC值会进一步与受试者的症状评分尺寸S×1进行相关性分析而非直接对所有图进行无加权平均。步骤1和2保持不变由M×C矩阵公式3给出由此可得步骤3中所有体素的最终sLNM r图计算量级为其中M和C分别为病灶矩阵与标准组连接矩阵sv为描述个体症状评分的标准化行向量。我们提供了 LNM 和sLNM在Lead-DBS中基于体素的示例代码并在补充说明20中给出了方程3和4的等效线性矩阵形式。LNM收敛到输入矩阵的基本性质上述形式特征揭示了LNM方法核心的一个关键限制解释了观察到的已公布网络之间的相似性图1。具体地说该方法涉及对一个且相同的矩阵C的重复采样而病变M以及另外在sLNM变体中的症状评分SV仅涉及对输入矩阵的线性运算。让我们考虑两个简单的案例。首先对于只有一个单灶性病变的单个患者应用LNM产生一个大小为S×M×R1×1×1,000的中间张量公式1。对参与者S的病变M这里两者都等于1进行平均得到反映输入矩阵C的行I的LNM脑图。类似地对于五个患者的五个不同的病变LNM从C中选择五行并且得到的LNM图对应于这些行的总和或平均值。现在考虑一个更大的样本即S1参与者每个人都有一个单一的病变图3。对于具有病变之间最小空间重叠的S1,000每个病变近似对应于R1000区域集合中的唯一区域从而对应于C的唯一行。现在出现LNM过程的步骤2涉及选择C的所有行有效地再现整个矩阵。在群分析步骤3中得到的LNM映射包含与原始连接性矩阵C的行求和向量相同的信息。当以矩阵表示法方程式3查看时向C的行求和向量的收敛甚至更清楚。在这个例子中病变矩阵M是单位矩阵I留下步骤1和2作为I×C并且最终的组分析图作为C的行和向量图3。图3 LNM与C的求和向量的系统对齐LNM方法如何表示矩阵乘法M×C的可视化说明。M是包含所有参与者的完整病变信息的病变矩阵。每一行定义一个唯一的病变向量ms描述受参与者1的病变影响的大脑区域哪些不是0。C是大小为R×R的规范功能连通性矩阵。LNM程序对规范矩阵C的相应行进行采样。 在近似大脑所有区域的病变数量的情况下M成为单位矩阵I导致整个LNM过程复制c。在可选的阈值化和跨行求和之后生成的LNM映射等于规范连接体c的求和向量或程度。很容易得到当集合的大小小于R时这种程度对齐也会发生C的均匀采样近似于矩阵的程度。对于任何一组大小合理的空间异质性病变这种融合迅速出现这代表了LNM研究的典型输入。当将LNM公式3应用于≥10空间异质性病变的病变集时所得到的地图已经近似于C的总和向量r0.4410,000次Pspin0.05。对于20-25个异质性病变的集合这是LNM研究的典型大小补充表4相关性进一步快速增加r0.62补充图2接近几乎所有空间异质性病变集合的输入矩阵的程度分布。当病变表现出相当大的空间重叠时这种与C的总和向量的系统对齐也会发生。尽管大多数LNM研究集中在空间上的异质性病变集合有些人检查了局部的重叠病变——例如足底幻觉、昏迷、精神病有关的局部中风或其他病变数据以及空间近端经颅磁刺激TMS或DBS刺激部位。在这些情况下具有下面报告的经验示例矩阵M中的病变向量包含对应于空间相邻区域的C的重复或标记行导致重复选择相同或高度相似的行。因此得到的LNM图仍然收敛到所选行的总和主要反映了底层种子区域的固有FC模式S。即使在所有病变都落在一个区域内的极端情况下LNM图反映C的程度结构的概率仍然不可忽略|r|0.3占所有可能病例的74%。.更正式地说在这种情况下LNM映射收敛到C的行诱导子图Cm的总和即对应于病变区域i j…k的行的总和。诸如sLNM等变体通过个体症状评分优化LNM图谱但其核心仍依赖于同一连接矩阵C提取的信息。当向量如症状/表型向量sv作用于结构化形式上为低秩矩阵时其线性运算会产生由定义该矩阵的有限潜在因子所塑造的相关性r值模式。因此基于结构化矩阵如FC矩阵C的sLNM图谱将与C的基本属性保持一致。这会在sLNM图谱中留下系统性痕迹这些痕迹与C的主导潜在因子高度吻合例如C的主成分PC1其与度数重叠|r|0.82从而导致无论病灶或症状评分是否具有临床依据或随机性sLNM结果均可被预测。实证LNM结果系统性地反映了连接矩阵的求和向量通过实验验证了已发表的LNM和sLNM图谱与规范性功能连接组的度数及其他基本元素属性见下文之间的系统性预测一致性。具体而言计算了Lead-DBS所采用的GSP1000数据集组平均连接矩阵的行求和向量随后将生成的体素级和图谱级度数图谱与一系列已报道的LNM网络进行相关性分析。研究结果支持以下预测LNM网络图谱能有效表征规范性连接组的求和向量图4展示了多个实例。例如针对成瘾三种条件r 0.81/0.70/0.82、忽视综合征r 0.70图4m、自主性受损r 0.59图4n、脑震荡相关症状r 0.50、抑郁症情绪处理r 0.74、精神分裂症r 0.97图4p、双相情感障碍r 0.97和强迫症r 0.96的LNM网络均显示出与C的求和向量存在强关联PPspinPbrainsmash 0.001r值和P值列于补充表4。图4 已发布的 LNM 网络收敛于连接组数据的求和向量a大脑图显示标准空间中组平均功能连接组的程度较暖的颜色表示高程度的区域。b-e与a中的切片相同的LNM地图用于成瘾 b、神经源性口吃 c、代理性紊乱d 和忽视综合症 e。f–q政治参与的规范连接组和 sLNM 网络从左到右的功能程度之间的相关性f、失语症g、癫痫h、多发性硬化症中的抑郁回路MS 抑郁症 i、成瘾 j、偏头痛 k、失眠l、忽视综合症m、机构紊乱n、重度抑郁症 MDD o、精神分裂症 SCZp 和神经源性口吃q。红点代表体素黑点代表大脑区域基于图谱的LNM。r,s规范连接组的第一主成分 PC1 和源自sLNM的LNM图之间的系统关系sLNM是LNM的一种变体其中通过将病变功能图与个体症状评分相关联来进一步调整病变功能图用于抑郁症的 TMS 目标位点r 和帕金森病认知衰退的DBS相关网络s。t,uLNM地图与规范连接组C的行匹配子集的行总和之间的关联该规范连接组C对应于受精神病 t 和健忘症 u 病变组 Cm 影响的体素或区域。 在f-u中空间自旋排列主要和方法用于评估统计显着性Pspin 0.001两侧n 10,000 排列。类似地通过sLNM及相关变体方法构建的已发表网络图谱均显示出显著的度迹PPspinPbrainsmash 0.001例如成瘾报告的网络图4jr 0.63、多发性硬化症抑郁风险图4ir 0.44或假设可减轻焦虑抑郁症状的网络r 0.56具体而言是C的第一主成分|r| 0.77–0.89。LNM源自小范围、同质性或高度局灶性病灶的网络同样可能呈现强烈的度迹。例如在基于较小病灶数据集构建的LNM中可见实例如失语症n 20r 0.74偏头痛n 11r 0.70图4gk妄想性误认n 17r 0.65。这一规律同样适用于将LNM和sLNM应用于DBS和TMS靶点的情况其中刺激位点通常高度局限在毫米或厘米范围内的半径内例如针对抑郁症症状的TMS靶点DLPFC r 0.53与帕金森病认知衰退相关的DBSr 0.64P、Pspin、Pbrainsmash 0.001PC1 |r| 0.84/0.92图4rs。类似地当考虑具有显著空间重叠的病灶所衍生的LNM图时也能观察到度迹的存在精神病中脑约30%病灶|r| 0.52遗忘症丘脑约50%病灶|r| 0.12但这些图更强烈地反映了其选定行图Cm的行求和向量r 0.95–0.98图4tu。在我们重新分析的102个已发表LNM和sLNM网络中共有78个显示出显著的度迹Pspin 0.05其中91个满足Pbrainsmash 0.05。下文我们将进一步讨论这些LNM图的非特异性表明几乎所有LNM网络的空间模式均可通过标准矩阵C的相同基本属性来解释。全脑组织形态的基本特性LNM结果功能连接体组织的基本属性约束LNM和sLNM图以反映病变部位的网络成员例如模数、枢纽Hubs、反相关、梯度结构。LNM的线性性质方程式3和4意味着对一个和相同的固定矩阵C的重复采样使得病变投影M和在sLNM的情况下的联合症状投影SV固有地被限制在由C定义的主子空间。分布式病变产生接近全局程度序列的LNM图如许多已报道的LNM网络图4。相反聚集性病变导致程序镜像病变所在的功能模块或静息状态网络S。模拟证实生成的FC损害图的90%与从C方法的模块化分析得出的规范静息状态网络相关这是在患者损害和已发表的电路中复制的模式r0.3。此外连接体的反相关架构即GSP1000连接矩阵中约47%的连接是反相关的确保了LNM图经常与来自相反网络中的病变的图呈负相关。因此在LNM研究中通常被解释为具有生物学意义的反相关LNM网络的模式可能是标准连接组数据集的组合模块化和反相关结构的可预测结果。LNM网络的特异性和解释差异检验了LNM网络的疾病特异性水平。平均而言每个LNM网络与其他102个网络中的24个网络显示出|r|0.6的强烈空间重叠PPspin0.05。这支持了LNM图谱非常低的——如果不是可以忽略的——疾病特异性。这种缺乏特异性反映了LNM程序的内在本质。正如我们在上面看到的公式3和4LNM和sLNM重复使用相同的低阶矩阵C这将程序的结果限制在C中已经存在的主要模式。为了进一步说明这一点构建了一个线性回归模型它反映了C的九个基本因素-即其皮质下和皮质度及其模块化n4和功能梯度n3结构该领域广泛记录了脑功能连通性的核心方面。根据这一简单模型回归可用病变数据的LNM图显示93%平均值s.d.5.0%的方差由C的基本性质来解释。我们在已发表的sLNM派生网络中发现了类似的结果R279%s.d.10.2%。任何剩余的方差都落在fMRI和LNM数据的预期噪声水平内。这些发现表明已发表的疾病LNM网络不包括实质性信息除了已经被功能连接体组织的全球特性捕捉到的非特异性信号。LNM的统计程序LNM研究通常包括支持所示网络的敏感性和特异性的统计测试。我们根据上述观察结果简要讨论了这些统计测试的有效性和意义。敏感性测试在LNM方法中步骤2通常涉及使用单样本t检验来评估体素方向的FC是否不同于零。然而标准数据集的大小往往导致广泛的意义。例如在Lead-DBS中运行50个合成病变显示平均而言64的%体素超过了常见的|t|7阈值。此外这一步骤几乎没有贡献额外的统计价值。如上图图2C所示单样本t检验可以通过简单地取Fisher r-to-z变换相关关系的平均值来完全取代。特异性试验特异性试验评估检查的LNM图的疾病或条件特异性。这通常使用双样本t检验来进行将来自一组局部患者病变的导出图与从其他疾病抽取的一组随机病变进行对比。尽管这一程序似乎构成了额外的零测试但与自由敏感性测试相比它在很大程度上是多余的。随着随机病变的LNM收敛到标准矩阵C的程度序列方程式3特异性测试有效地重新评估了与敏感性测试相同的信号但现在相对于矩阵程度而不是零。这突出表明旨在捕捉不同信息的程序之间缺乏统计独立性。合取测试通常执行的最终测试包括生成连接或收敛图识别通过灵敏度和特异度测试的体素。考虑到通过敏感性测试的相对容易以及它与特异性的相互依赖这样的连词很容易获得。我们使用标准LNM设置敏感度|t|7G75%特异度|t|10例如ref.57。病变之间的边缘重叠Dice0.08已经导致显著的组结果10%组最小重叠程度Dice0.16产生64%显著集合随着空间重叠的增加增加到几乎所有集合以揭示显著区域97%测试集合Dice0.25。讨论LNM已经成为一种广泛使用的方法用于识别与神经和精神疾病及其症状有关的大脑回路。我们的分析揭示了LNM框架的一个基本局限性-——它将限定的大脑变化主要映射到一个相同的结果仅反映了标准化连接体的基本属性。鉴于这些挑战来自LNM方法而不是来自临床神经科学中广泛的电路水平发现这一知识可能有助于新网络映射技术的发展。我们的发现对通过LNM方法得出的疾病网络和电路的广泛现有工作具有广泛的影响这里使用LNM作为一个总括术语统一了文献中的各种相关术语和方法例如该方法也通常应用在诸如“萎缩网络映射”、“激活网络映射”或“基于网络的荟萃分析”分析的标签下。目前的结果表明目前提出的LNM网络中有相当一部分是非特异性的可能不能准确地反映真正的生物大脑网络。在实践中LNM只捕获了描述输入连接矩阵的广泛特征的一小部分因素并且识别微妙的无序特定属性的能力有限。LNM网络与连接体基本属性的融合可以解释为对LNM网络和回路的生物学合理性的支持就像反映了多种疾病背后的跨诊断网络一样。例如高度脑中枢被广泛地理论认为在一系列疾病的病理生理学中起中心作用。然而这种在LNM背景下的解释是误导的。LNM方法和变量收敛到所使用的连通性矩阵方程式3或者更一般地说C的潜在因子纯粹是该过程的数学结果而不是与大脑的中枢、静止状态模块网络或其他复杂的布线结构相对应的证据。因此当经验连接性矩阵被随机对应的C‘或其他结构化非生物矩阵替换时LNM结果仍然是支配C’的潜在属性的乘积。越来越多的人建议将LNM作为一个框架来指导TMS和DBS的治疗应用并进行了案例研究并登记了基于LNM网络的更大规模随机对照试验的方案。然而许多文献似乎主要反映了标准连接数据的平均信号而不是识别疾病的特异性位点例如物质使用障碍的反相关额极皮质或精炼癫痫的DBS靶点的峰值体素。事实上当LNM应用于不相关的条件或仅对GSP1000数据集中所有体素的FC求和时相同的区域会出现。考虑到这些程序的临床影响在用已证实的有效性取代传统的刺激部位之前彻底重新评估这些靶点似乎是至关重要的。LNM研究的动机通常是观察到神经精神和神经疾病的大脑改变在空间上是多样的和不同的——事实上55%的研究描述它们是这样的。这种异质性经常被认为是进行LNM分析的理由目的是寻找一个潜在的共同功能网络将这些大脑变化统一起来。我们的发现提出了对疾病异质性的重新评价进一步研究了大脑疾病如何涉及空间分布的、聚集在共同表型上的异质变化。剩下的问题是LNM的方法学局限性是否可以通过改进其统计程序来缓解例如通过使用随机分散的病变或种子位置作为无效模型。我们对这样的解决方案持谨慎态度。LNM图中几乎所有有意义的差异都由连接性矩阵的基本属性解释这一观察表明与参考模型或基线的偏差可能是最小的如果它们存在的话。事实上在有病变数据的78张LNM图中有70张甚至没有达到由基于随机合成病变的生成性零模型设定的自由显著性标准标称双侧α0.05未经78,000次测试校正。在一个基于排列的零模型中也观察到了类似的结果在该模型中病变位置被随机洗牌同时保持模块化的患病率71/78PFDR0.05。我们也不愿从概念的角度为LNM框架提出一个零模型解决方案。基于置换的零模型通过将输入数据随机化来估计随机条件下的影响。在LNM中只有两个变量存在于其核心——M和CC描述了LNM研究中的连通性并保持固定并接近病变集M被留作置换。正如公式3所预测的那样随机病变集合上的LNM始终产生以程度为主的类似解决方案。LNM框架的这一固有限制阻碍了零分布的构建该零分布满足跨越有效零测试的有意义的备选地图范围的基本标准。网络映射的框架深刻地促进了将精神和神经障碍作为基于网络的条件的现代概念。在这个框架内LNM被认为是一种强大而有前途的方法可以更深入地了解大脑回路在障碍中的机制作用。遗憾的是我们的发现表明来自LNM的相当大比例的网络和疾病回路可能不能准确地反映真正的疾病特异性生物大脑网络。然而将“理论”与“方法”分开是至关重要的。虽然我们和与我们讨论我们发现的该领域的专家们无法找到LNM基本方法学问题的持久解决方案但社区持续努力研究大脑回路在神经和精神障碍中的作用对于增进我们对这些疾病的理解和开发新的、有效的治疗方法是必不可少的。长期以来将大脑组织的偏差与行为结果联系起来一直是这一努力的基石——从早期的临床观察到利用现代神经成像技术的系统研究。嵌入统称为疾病连接的努力中为该领域提出了富有成效的未来方向可能在于在连接映射技术的背景下重新审视病变的原始原理和“基于体素的病变-症状映射”以系统地绘制病变如何影响大脑电路和行为。同时网络神经科学提供了框架以更广泛地研究核心网络节点在大脑功能和功能障碍中的核心作用。未来的努力可能集中在将真实的患者病变与电子计算机模拟相结合以确定可能作为干预的一般目标的大脑区域。社区根据第一原则修订LNM领域的这种努力可能有助于正在进行的开发脑网络方法的工作以绘制、理解并最终将网络级别的方法转化为临床应用。参考文献van den Heuvel, M. P., Libedinsky, I., Quiroz Monnens, S., Repple, J., Sommer, I., Cocchi, L. (2026). Investigating the methodological foundation of lesion network mapping.Nature neuroscience, 10.1038/s41593-025-02196-7. Advance online publication. https://doi.org/10.1038/s41593-025-02196-7