抗体Fc效应功能在抗病毒中的作用：阿喀琉斯 or 特洛伊木马？

前 言在新冠病毒大流行期间积极接种疫苗是有效预防感染的手段之一。科研人员一直在不断开发新的疫苗同时也担心疫苗可能会带来ADE效应。在某些条件下如亚中和抗体或亚中和滴度的抗体能帮助病毒进入靶细胞进而增强病毒感染即抗体依赖增强效应(ADE)。研究发现抗体Fc是引起ADE的关键结构域。1ADE 效应ADE效应是Antibody-dependent Enhancement的缩写是指“抗体依赖增强症”。自然免疫或接种疫苗后再次接触相关病毒时体内会产生一些不理想的抗体可能会增强病毒感染能力导致病毒大量复制或免疫应答异常甚至导致病情加重。2Fcγ受体基础生物学Fcγ受体(FcγR)是抗体Fc的重要受体可分为激活性或抑制性。在人体内激活性Fc受体包括FcγRI(CD64)、FcγRIIa(CD32a)、FcγRIIc(CD32c)和FcγRIIIa(CD16a)。FcγRIIb(CD16b)是唯一的抑制性Fc受体。FcγRIIIb(CD16b)属于糖基磷脂酰肌醇GPI锚定蛋白不能进行信号转导。FcγR在淋巴细胞和骨髓细胞表面广泛表达但每种细胞表达的种类和水平不同。FcγR的表达受细胞因子调节。促炎细胞因子通常增加激活性FcγR的表达抗炎信号下调激活性FcγR表达并上调抑制性受体FcγRIIb的表达。3阿喀琉斯清除病毒IgG抗病毒活性的主要组成部分归因于它们能够参与和激活特定免疫细胞群上的FcγR途径。在很多情况下当Fc-FcγR相互作用被消除时即使是最有效的中和抗体的抗病毒能力也会受到严重影响。相反在体外中和活性差的抗体在体内激活FcγR后可提供强大的抗病毒保护能力。抗病毒抗体激活FcγR与下游信号传导及多种保护活性相关如通过吞噬作用和细胞毒性作用快速消除病毒粒子和感染细胞或通过调节树突状细胞功能诱导适应性免疫应答。A清除IgG调理的病毒粒子B自然杀伤(NK)细胞和巨噬细胞对IgG包被的感染细胞的细胞毒性消除和吞噬清除C树突状细胞上FcγR的交联加速吞噬溶酶体融合和成熟导致更有效的抗原处理和呈递给CD8 T和CD4T细胞从而赋予抗病毒活性。4特洛伊木马增强病毒入侵如前文所述抗体对清除病毒具有重要作用。但在某些情况下抗体可能会变成病毒入侵宿主的“特洛伊木马”——ADE效应。目前最常见的ADE两种机制是FcR介导和补体受体介导。AFcγRs介导的ADEBCR介导的ADE。FcR介导的ADE发现于登革热病毒(DENV)感染中。DENV包括四种抗原相互交叉反应的血清型。病毒-抗体IgG复合体通过Fc-Fcγ受体途径进入表达FcγR(特别是FcγRIIa和FcγRIIIa)的细胞会增加病毒的感染。因此安全的登革热病毒疫苗必须同时具有所有血清型的保护能力否则就有在继发感染中发展为严重疾病的风险。补体介导的ADE发现于西尼罗河病毒(West Nile Virus)可通过IgM-补体受体CR3来增强感染效应。随后在人类免疫缺陷病毒、埃博拉病毒的研究中也发现CR2、CR4、C1q介导的ADE。病毒-抗体-C1q复合体通过补体受体增强病毒与细胞间的连接造成病毒入侵细胞或细胞内吞。新冠病毒感染过程中抗体是否存在ADE存在争议。Wang等人在体外检测到部分新冠中和抗体可以增强新冠假病毒对B细胞的感染这种增强感染是由抗体Fc区域与B细胞表面的FcγRIIb直接相互作用而导致。进一步的研究证实FcγRIIb介导的内吞、胞饮以及溶酶体转运途径都参与了新冠中和抗体的 ADE 效应。但是目前还没有体内研究数据证实存在ADE。FcγRIIb介导的SARS-CoV-2/mAb复合物的ADE机制之一(源自参考文献)SARS-CoV-2的爆发和迅速传播给全球的经济和健康带来沉重的负担任何降低感染风险、加快患者恢复的方法都具有重要意义。总之FcγR介导的效应功能是复杂多样的。随着Fc领域生物工程的进步我们对Fc-FcγR/CR在驱动先天性和适应性抗病毒免疫途径有了更加广泛的了解。这将有助于进一步开发基于抗体或疫苗的新型疗法可以在不诱导ADE情况下提供有效和持久的保护作用。抗体和疫苗评价服务01抗体药体外评价服务抗体药物的活性测定是对药物的有效性和药物效价的测定是抗体药物评价体系中必不可少的部分义翘神州建立了抗体药体外活性检测平台可向全球客户提供综合性的体外药效评价解决方案。ADCC/ADCP/CDC/ADEFcγR FcRn亲和力检测抗体亲和力检测抗体内化检测细胞凋亡细胞增殖抑制细胞因子释放/MLR02疫苗体外评价服务假病毒中和检测细胞免疫评价体液免疫评价【参考文献】1. Halstead, Chow, Marchette. Immunologic enhancement of dengue virus replication. Nat. New Biol. 19732. Cardosa, Porterfield, Gordon. Complement receptor mediates enhanced flavivirus replication in macrophages. J Exp Med. 19833. Takada, et al. Antibody-dependent enhancement of Ebola virus infection. J Virol 20034. Chan, et al. Ligation of Fcγ receptor IIB inhibits antibody-dependent enhancement of dengue virus infection. Proc. Natl Acad. Sci. 2011.5. Thulin, et al. Maternal anti-dengue IgG fucosylation predicts susceptibility to dengue disease in infants. Cell Rep. 2020.6. Eggleton, Reid, Tenner. C1q-how many functions? How many receptors? Trends Cell Biol 19987. von Kietzell, et al. Antibody-mediated enhancement of parvovirus b19 uptake into endothelial cells mediated by a receptor for complement factor C1q. J Virol 2014.8. Shuang Wang, et al. Antibody-dependent enhancement (ADE) of SARS-CoV-2 pseudoviral infection requires FcγRIIB and virus-antibody complex with bivalent interaction. Communications Biology, 20229. Swati Ajmeriya, et al. Neutralizing Antibodies and Antibody‑Dependent Enhancement in COVID‑19: A Perspective. J. Indian Inst. Sci. 202210. 义翘神州官网cn.sinobiological.com